混乱的产前基因检测，穿刺后为啥做基因检测

11.25

知识分子

国际机场

增强版产前基因检测可信吗？ |图源： pexels.com

里德

基因检测技术先进，但无论是产前基因筛查还是诊断都有各自的局限性。目前，利润的推动、不规范的操作、对技术的不合理预期，往往扭曲了基因检测技术的正常运作。只有说明各种产前基因检测技术的特点和存在的问题，才能保护孕妇及其家庭的利益，避免风险。采访，执笔|张天祁编辑|钱炜

“技术走在了临床的前列。 ”针对国内产前基因检测的发展现状，全国产前诊断专家组成员、北京协和医院妇产科副教授蒋宇林如是说。近年来，产前基因检测产业一直呈增长趋势，市场规模从2017年的44亿元增加到2020年的68亿元。在新型冠状病毒大爆发之前，随着二孩政策的放开，高龄高危孕产妇比例将明显提高，加上技术应用范围和检测范围的扩大，预计到2023年无创产前基因检测市场将达到百亿元以上。但受新型冠状病毒大爆发影响，2021年产前基因检测市场规模实际略有下降，降至65亿元。但行业仍然看好这一领域，认为从目前该行业市场渗透率不足50%来看，仍然有很大的发展潜力。但是，在讨论“市场”和“金钱”之前，关于这种关系到无数家庭和新生命的新领域，有必要重新审视这个技术本身。

增强版产前基因检测可信吗？无创产前检查( NIPT )又称无创产前筛查( NIPS )，是一种产前筛查技术。 NIPT筛查的目标主要是唐氏综合征( 21三体综合征)、爱德华综合征( 18三体综合征)、帕他病毒综合征( partavis综合征)这一胎儿常见的染色体疾病。美国医学遗传学与基因组学会( ACMG ) 2016年发表共识，表明NIPT是最敏感的21、18、13三体综合征检测手段。近年来，国内市场开始流行无创出生前检测( NIPT plus )，将无创出生前筛查范围从21、18、13三体综合征扩展到其他染色体数目异常、胎儿染色体异常和致病性染色体微缺失/微重复综合征(致病性拷贝数变异) 不同的设施有不同的检查项目，一些设施声称可以用自家的NIPT plus检查数百种疾病。 NIPT检测三体综合征的效力已为学术界公认。但是，NIPT的检测项目是否应该扩展到其他病症，学术界尚有争议，国内也没有全国性的专家共识和行业标准。产前诊断专家组成员、北京协和医院妇产科副教授蒋宇林在《知识分子》年表示，他非常支持NIPT。因为这种技术比以前的血清学筛查策略好得多。但他对NIPT plus的看法比较保守，“至少有些检测机构说，不能说它能制造100种或几百种遗传病，对于那些疾病，其检测性能完全没有评价。 ”虽然部分NIPT plus项目广告宣称筛查准确率超过99%，但这是一种模糊的广告话术，针对的是21三体综合征，还是同时检测到的近100种疾病重庆市妇幼保健院分组实验显示，采用无创产前检查技术组总检出率达33.2%，性染色体疾病检出率达6.93%，显著高于其他使用筛查技术组[1]。但是，这个数字显然离宣传的99%相差甚远。国际产前诊断学会( ISPD )刊登在《产前诊断》号上，讨论扩展无创产前检查技术，尽管部分学者对21、18、13三体综合征的筛查有效，但在筛查其他染色体异常或罕见的常染色体三体时争论意见不一，最后，很多人不赞成NIPT扩增至筛选微缺失、性染色体异常、少见的常染色体三体[2]。 “那我说不准。例如，一条染色体的轻微缺失，就有100个这样的人，能诊断多少，会漏掉多少，这些数据无法提供。因此，不符合临床检验因素，无法确定疾病诊断的准确率，未获批准。”蒋宇林说。特别是检查项目中包含的罕见疾病。由于少见病病例较少，难以提供可靠的临床证据，检查效力尤其容易出现问题。《八点健闻》报道了这种无创基因检测假阴事件。山东省烟台某44岁产妇行检验机构“无创DNA”检测。检查项目包括唐氏综合征等疾病和数十种染色体微缺失/重叠引起的疾病，当时检查结果正常。但孩子出生后，患上了小胖威利综合征( Prader-Willi syndrome )。这种罕见病正是“无创DNA PLUS”的检查项目，报告中明确记载为“低风险”。此外，同一检查机构也发生了“猫叫综合征”( Cri du chat syndrome ) )漏检的悲剧[3]。

不透明检测项目NIPT曾是各基因检测机构的主要业务和增长点。随着出生人口的减少和产前基因检测渗透率的上升，NIPT检测数量增长减缓，同时检测单价下降，各基因检测机构纷纷寻求新的产品线[4]。单价2500元左右的NIPT plus，成为基因检测公司新的增长点。蒋宇林表示，在临床证据不足的情况下，推进NIPT plus项目主要是出于商业利益方面的考虑。现在，NIPT的价格越来越低，有些地区加入了医疗保险，企业实际上也没什么利润。此时，可以按NIPT plus提高价格。很多孕妇首次接触NIPT plus项目，是公立医院医生和护士的推荐，但NIPT plus本来不应该在公立医院收费。蒋宇林告诉《知识分子》，无论是检查还是药品，医院收费的大前提有两个。一是药品监督管理局批准作为医疗用品或药物的相关资格。二是物价局对该医疗用品或药物的收费标准进行价格审批。 2014年，国家食药监局(药品监督管理局前身)已批准NIPT技术采用的“胎儿染色体非整倍体( T13/T18/T21 )”检测试剂盒等产品，用于21、18、13三体综合征的无创产前检查和辅助诊断(5) NIPT plus试剂盒仍在申报注册中，未经国家食药监局批准[6]。但是，NIPT plus在医院收费并不少见，甚至是医院公开的秘密。今年6月，《新华每日电讯》报道了山西省妇幼医院的乱象。该医院有NIPT和NIPT plus两种收费项目，医生只需说明孕妇和两者费用及检查项目数的差异，“一种可以查3对染色体，价格1200元，政府补贴1000元。另一种是升级版的无创DNA，可以查23组染色体、100种染色体疾病等，完全自费，价格2500元。 ”医生还建议孕妇在不缺钱的情况下做升级版检查[7]。在产前基因检测领域，NIPT plus等不规范的检测项目只是医院销售给孕妇的众多产前基因检测项目之一。腾讯科技曾介绍过孕妇的检测经验。她被诊断为先兆流产后，担心胎儿有染色体疾病，每周都去一家医院进行检查监测。在这家医院，一位护士推荐进行脆性X-FMR1基因和脊肌萎缩症-SMN1基因携带者筛查。两者都是单基因遗传病。推荐时护士强调，夫妻身体健康也不排除携带这些病变染色体，并表示血样将被送往北京某大型三甲医院进行检测和报告。出于对大三医院声誉的信任，孕妇决定检查。付款时孕妇发现钱花在了第三方检测实验室[8]。其实，这个孕妇没有必要花这笔钱。北京大学医学院遗传系副主任黄菡表示，脆性x综合征筛查目前存在争议，业内尚未形成筛查该病的共识。黄菡进一步解释说，近年来，针对脆性x综合征的产前基因筛查确实开始在北美地区普及，主要是有这种变异的男性可能会患上孤独症和智力障碍。但已有数据显示，该病在中国男性中发病率较低。他所在的实验室十几年来只遇到过三四例阳性。这种筛查技术的准确性没有问题，但成本高，价格目前还不会下降。从价格和发病率两个方面考虑，黄菡认为普通孕妇没有必要做这个检查。孕妇选择产前基因检测是因为她们信任医院筛查胎儿疾病风险的能力，相信医院会负责。但也有医院利用孕妇尽量降低婴儿风险的心态，以及医患双方信息不畅，选择夸大风险、规避责任，鼓励孕妇购买基因检测相关服务。在医院被推荐检查脆性x综合征的孕妇就是这样。她转到一家私立医院后，在基因检测销售员的介绍下花了3200元做了NIPT plus。

检查合同中还附有保单，注明保险人所生子女出生后1年内被诊断为检查范围内的疾病。保险公司支付40万元人民币，“被保险人不再向检验机构、保险公司、检验医院及保险公司收取其他费用”。如果有漏检，生孩子有问题，40万元能解决吗？

混乱的检测市场调查数据显示，目前国内共有8078家基因检测相关企业，2017年以来，该领域年注册企业超过1500家。 2020年，新注册企业数量比上年减少10.5%，但仍然达到1591家。据《中国妇幼健康事业发展报告（2019）》统计，截至2018年底，全国拥有产前筛查资格的机构1000多家，批准开展产前诊断技术服务的医疗机构371家，覆盖全国30个省[9]。产前基因检测仍有自身的技术门槛，短时间内不少机构获得资质，鱼龙混杂的情况不可避免。一位三甲医院妇产科主任医师表示，在她看来，国内基因检测厂商很多，但做得并不好。 NIPT之父、香港中文大学卢煜明在接受《澎湃新闻》采访时表示，NIPT检测的前提是孕妇血液中胎儿DNA比例超过4%，这需要孕妇怀孕10周以上。在外国和香港的实验室，如果DNA比例低于4%，检测机构的工作人员会告诉医生和孕妇DNA水平不够。但在现实中，一些公司可能为了提振大量业务而跳过这一环节，甚至可能导致假阴性。黄菡也表示，检测项目更多的NIPT plus，对血样中的DNA浓度要求更高[10]。医院与第三方检查机构的复杂关系也提高了发生问题的概率。对此，黄菡表示，第三方检查机构本身不是问题，在欧美等地，第三方检查机构占据了医院临床检查约50%的市场。问题是我国第三方检测机构的服务能力还很薄弱，与医院的关系也很微妙。限于政策，国内第三方检测人员不能直接对患者进行血样采集和基因检测。采血由医院负责，只能通过其他方式与第三方检测商合作。黄菡提到了几种合作模式，部分医院将第三方检查机构的设备和人员安排在医院内进行检查。部分医院选择将标本发送给第三方，接受报告后给出检查结果。某医院在与第三方建立合作实验室后，以医院的名义提出检查结果。更复杂的是，许多医院没有直接与第三方检查商对接。六成左右的第三方检测机构选择与各省市经销商合作，通过经销商和医院签订合作协议，经销商再分成[11]。我们认为，许多检测事故并不是技术本身，而是医院与第三方检测机构之间各种操作的一环。 “在假阴下常见的，可能是错误的，或者根本没有测量。过去吃的一些诉讼可能是这个问题，实际上是检查机关的一些地方的代理商，自己私下报告的。我没有把样品交给公司。也没有给钱。自己吞了钱，做了阴性报告。 ”黄菡说。

产前基因诊断的困境无论是NIPT还是NIPT plus都是产前筛查技术，适用于无明确风险的个体，以便从孕妇群体中找出可能存在先天性缺陷胎儿的高危孕妇进行进一步诊断。产前诊断是对具有特定特征的孕妇明确诊断胎儿遗传疾病。产前基因筛查和诊断是两个不同的概念，适用于不同的人群。在产前诊断中，染色体微阵列分析( CMA )是主流技术之一，一般以芯片为载体，也称为基因芯片。该检测技术可全基因组水平扫描，检测到小于100kb大小致病拷贝数变异，解决了前代染色体分析技术的缺陷[12]。但是，该技术的特点之一给很多孕妇及其家人带来了很大的压力。基因芯片检测临床意义不明的拷贝数变异( VOUS )，随着实验室程序的改进，分辨率提高，检测到的VOUS也增多( 13 )。面对“变异”这个词，大多数孕妇都会紧张，要求医生给出明确的答案。但“临床意义不明的拷贝数变异”这一名称已有描述，医生也无法明确解释这些变异。也有这样的情况，随着医学研究的深入，一些现在被认为是良性拷贝数的变异，将来可能会被认为是致病性的。黄菡在《知识分子》中解释说，目前可以通过基因芯片检测出、因果关系明确的疾病目前只有50~100种。 “很多人认为，通过基因检查就能找到疾病的‘根源’。但实际上，很多情况下并不一定能做到。总是下不了结论。因为证据太少，对于是否是因为某个基因结构的变化，“我们现在的预测和判断能力还非常有限。科学的现状是这样的。 ”基因检测技术并没有带来明确的答案，挖掘出更多可以解读的信息，出乎很多人的意料。在一些孕妇眼里，即使借助基因检测这一先进技术，也得到了模棱两可的回答，不仅心理上令人失望，而且后续的生育决策也面临着巨大的挑战。国外有研究表明，许多患者对基因诊断结果的不确定性缺乏充分的了解，并且在收到异常结果后，在决定是否继续妊娠时感到非常痛苦[14]。《三联生活周刊》报告了一位孕妇，在长子出生后，因基因检查诊断为Dravet综合征，在怀孕期间对两个孩子进行基因诊断，发现胎儿17号染色体在q12区域略有重叠。关于这种变异与什么疾病有关，不同的医生有不同的答案。面对这种情况，遗传咨询非常重要，遗传咨询可以在检查前让患者研究检查的目的、采样的方式等，尽量减少误解。检查后，解读报告中的VOUS也是帮助孕妇决策的重要一环。目前，产前遗传咨询在国内面临着“医院不想做，也没有足够资格的医生”的尴尬局面。国内的遗传咨询服务多由产科医生承担，但他们往往多职兼得，不堪重负。前述三甲医院产科主任医师表示：“在国外必须花高价购买遗传咨询服务。他们不仅深耕遗传学，还懂得辅导和心理技巧，所以能推心置腹。但是，国内一个时间不够，二个专业性也不够。 ’在美国，从检查流程到员工、临床实验室都有联邦法律的限制，也有业界认可的规范标准。美国的临床遗传专科医生、临床遗传实验室主任、遗传咨询师、临床遗传实验室技师都受过不同年限的正规培训，有不同的资质要求。目前国内遗传咨询能力的培训主要依靠举办的多种形式的培训班，培训学员中也有非遗传专业的临床医生、检验技师和第三方检验机构的从业人员。由此可见，虽然基因检测技术先进，但无论是产前基因筛查还是诊断都有各自的局限性。

目前，利润的推动、不规范的操作、对技术的不合理预期，往往扭曲了基因检测技术的正常运作。只有说明各种产前基因检测技术的特点和存在的问题，才能保护孕妇及其家庭的利益，避免风险。 (梁振对该文也有贡献) )。

参考文献：(上下滑动可以浏览) ) )。

1.https://www.cn ki.com.cn/article/cjf dtotal-sfcz 202110017.htm

2.https://ob gyn.online library.Wiley.com/doi/ABS/10.1002/PD.5943

3.https://finance.Sina.com.cn/jjxw/2021-02-22/doc-ikftpnny 9002774.shtml

4.https://www.Sohu.com/a/461014389 _ 120780844

5.http://www.gov.cn/Xinwen/2014-07/02/content _ 2710923.htm

6.https://finance.Sina.com.cn/stock/rel news/dongmiqa/2022-03-04/doc-imcwipih 6658457.shtml

7.https://www.chinanews.com.cn/gn/2022/06-06/9772467.shtml

8.https://tech.QQ.com/a/2018 07 13/024993.htm

9.http://www.nhc.gov.cn/fys/s 7901/201905/bbd 8e 2134 a7e 47958 C5 ef 032 E1 DFA2. shtml

10.3358 news.Sina.com.cn/o/2018-07-16/doc-ihfkffak 2643179.shtml