每年有近1000万孕妇受益于这项技术：中国科学家会再次获得诺贝尔奖吗？

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作者苏北佛楼蜜

题丨视觉中国

“诺奖风向标”向中国科学家抛出橄榄枝。

当地时间2022年9月28日，生物医学领域重要奖项拉斯克奖( The Lasker Awards )正式揭晓，今年设立了基础医学研究奖、临床医学研究奖及公共服务奖3个奖项。

拉斯克奖在生命科学、医学领域享有盛誉，被誉为诺奖的“风向标”。在该奖的所有获奖者中，80多人同时获得了诺奖。其中，中国首位科学类诺奖获得者、2015年诺贝尔生理学或医学奖获得者屠呦呦获得了2011年拉斯克奖。

今年，斯克临床医学研究奖授予香港中文大学教授——卢煜明，他在母亲血液中发现胎儿DNA，并开发了唐氏综合征无创产前检查( NIPT )。正是出于这一举措，卢焕明被誉为“无创产检之父”。

卢煜明和妻子黄小玲

目前，该技术已在全球90多个国家广泛应用，每年有700多万孕妇受益，被认为是世界上应用最广泛的产前胎儿基因检测。

无创DNA检测，又称无创产前DNA检测、无创胎儿染色体非整倍体检测等。据国际权威学术组织美国妇产科医学院委员会称，无创产前DNA检测是应用最广泛的技术名称。

无创DNA出生前检测技术只需采集孕妇静脉血，利用新一代DNA测序技术对母体外周血浆中的游离DNA片段(包括胎儿游离DNA )进行测序，通过对测序结果进行生物信息分析，获得胎儿遗传信息，使胎儿罹患三大染色体疾病

母体中含有胎儿游离DNA，为该项目提供现实依据。胎儿染色体异常可导致母体中DNA含量的微量变化，可通过深度测序和生物信息分析检测这一变化，为项目提供理论依据。

但是，这项技术的挖掘可能不能被认为是从“偶然”开始的。

摸索八年

在希腊神话中，西西弗斯用计策欺骗死神戴上手铐，最终被众神惩罚，将大石推上山坡，但大石一到山顶就会掉下来，西西弗斯再次推石头上山。就这样日复一日，年复一年，永远没有止境。科学研究的途径也是如此。科学家每天在广袤的里探险，有时匍匐前进，有时推倒重来，可能一辈子都是贫穷徒劳的。

2011年以前，产前检查胎儿有无唐氏综合征，只能通过侵入性羊膜穿刺术(俗称“羊水吸引”)直接从胎儿身上提取遗传物质进行检查，孕妇存在流产风险0.5%至1%。 2011年，卢煜明教授研发的无创唐氏综合征产前诊断技术( T21 )开始临床应用，只需抽取孕妇血液检测，准妈妈即可无所畏惧，安心接受检测。迄今为止，T21已被世界90多个国家采用，数百万孕妇从中受益。

卢熙明在牛津大学获得医学博士学位时，有意研究无创产检。但母亲和胎儿都有自己的血液循环系统，孕妇血液中蕴藏着胎儿细胞，但数量极少，提取和检测这些细胞就像大海捞针一样。卢教授确信奥妙就在孕妇的血液里，但是一点线索也没有。在此后的8年间，卢教授也不得要领。

人类的基因图谱有60亿个密码，卢容明一开始不知道该怎么办。 2009年夏天的一天，卢教授为了消遣，和太太一起进电影院看了最新上映的3D电影《哈利波特与混血王子》。开场时，“Harry”的“h”从屏幕上慢慢浮现出来时，像闪电一样击中了卢教授。 “h”与DNA的双螺旋结构相似。虽然众所周知，但我想起了一直被忽视的地方。由于孩子的遗传物质来自双方父母，可以用父母的基因组数据作为蓝本连接胎儿的DNA片段。一瞬间的闪现如同夏夜的雷电，为胎儿全基因组图谱的绘制开辟了一条新路。

早在1997年，卢基巴诺罗就回到香港成为大学生。当时，有研究表明，癌细胞会从血浆中释放DNA。卢教授受到启发说：“既然小肿瘤会释放DNA，那么几磅重的胎儿应该会从血浆中释放DNA吧。”

2009年的这次，他推测是正确的。卢熙明发现母体血浆内有胎儿DNA，这次发现无异于打开了医学研究的宝库，发生了各种突破。

首先检测孕妇血浆内胎儿基因的21号染色体，发现应用高频基因测序技术可以检测胎儿是否患有唐氏综合征，准确率可达99.7%。

检测血浆中的DNA，不仅可用于产前检查，也可用于癌症筛查。近年来，卢教授应用该技术筛查鼻咽癌并见成效。鼻咽癌的癌细胞会向血浆中释放EB病毒，卢教授可以考虑分析血浆中的EB病毒DNA，以确定是否患有鼻咽癌。

研究小组在2013年至2016年间，对香港2万174名40至60岁无鼻咽癌症状的男性进行了测试，三百零九人在首次检查和复检中呈阳性反应，其中三十四人最终被诊断为鼻咽癌，阳性预测值达11%，一般情况下该研究结果被国际权威医学期刊《新英伦医学杂志》选为“2017年度最受瞩目的研究文章”之一。

蓦然回头，科研之路举步维艰，卢煜明停滞了八年，他倒感谢这个空窗期。 “如果我在医学生的时候在血浆DNA研究上有所成就，我反而无法培养自己的续航能力。”石头终于不滚了。在香港中文大学的新闻采访中，卢焕明这样评价这几年。

不可思议的"无创"

无创检测通过高通量测序技术检测孕妇外周血中(需采集孕母数10ml外周血)胎儿游离DNA )胎盘脱落细胞释放的DNA )，评估胎儿存在染色体非整倍体异常风险。

与传统的血清生化唐氏综合征筛查相比，该技术对胎儿21、18、13号染色体三体具有更高的准确性，准确率可达90%-95%以上，因此被称为最接近诊断水平的筛查方法。

但由于检测技术的局限性，部分孕妇胎盘细胞染色体与胎儿细胞染色体不一致，或者胎盘细胞染色体嵌合等情况，无创DNA也可能为假阴性和假阳性。

无创检查的基本原理

NIPT有广义狭义之分，用于检测胎儿染色体异常。与传统产前诊断相比，NIPT具有无创、准确率高、孕周局限性小等优点。

产前诊断多以血清学筛查为主，若检出高危，须采用羊水穿刺等侵入性检查方法进行确认。血清学检测唐氏综合征70%，羊水穿刺准确率高，但对孕周限制高，操作中流产率在0.3%左右，而NIPT适合采血采样12周以上孕妇，检出率在99%以上，可大大降低

2012年4月《新英格兰杂志》发表的3项研究揭示了NIPT筛查的表现和风险。贝勒医学院和香港中文大学的研究表明，NIPT假阳性结果的风险相当大，如果孕妇不进行诊断确认，很可能导致不可逆的终止妊娠。研究人员表示，新检测具有高度敏感性和特异性，但只能用于筛查，不能替代确认性染色体核型分析。

由华盛顿大学团队领导的另一项研究深入分析了母亲基因组中存在拷贝数变异是NIPT可能产生假阳性结果的原因之一。尽管存在这些缺点，一项大型临床研究结果显示，NIPT在21三体的检测中优于传统的妊娠早期检测。这项研究由加州大学旧金山分校领导，涉及16，000名女性。

目前，NIPT在全球广泛使用，多国政府给予了明确支持。 NIPT技术应用比较成熟，在世界范围内应用广泛。其中，美洲地区主要由Sequenom、Verinatahealtdh(2013年被Illumina收购)、Ariosa Diagnostics和Natera 4四家公司提供检测服务，基本由个人保险共同承担

2015年后，瑞士率先将NIPT费用纳入医疗保险，此后英国、德国、荷兰等国家从政策报销上鼓励和支持NIPT检测，充分证明了NIPT的安全有效性。

同时，国内NIPT龙头企业纷纷推出“NIPT”产品。国内NIPT检测服务的主要供应商贝瑞基因和华大基因已推出“NIPT”相关产品，基本包括常染色体和性染色体非整倍体，以及80项染色体缺失/重叠疾病。

截至2014年，基因测序行业一直处于无监管状态，2014年2月国家食品药品监督管理总局、国家卫生计委联合叫停基因测序，2014年底2015年初开展高通量基因测序技术临床应用试验工作，其中2220 卫计委批准通过108家医疗机构开展高通量基因测序产前筛查和诊断临床试验。基因筛查技术正式步入正轨。

目前，无创产检已成为准妈妈们不容错过的项目，奖项背后有无数受益的家庭和女性。也许，这是“冰冷”技术背后的温度，比奖项更闪耀。

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